仿生合成是模仿确定的生物合成过程或推测的生源转化过程的化学合成方式，在天然产物合成研究中占有重要地位。传统仿生合成策略主要遵循“采用基本相同的底物、相似的反应和相似的途径”的思路。尽管这种高度模仿的策略在某些情况下已被证明可行且高效，但其灵活性可能受到限制。针对这一瓶颈，中国科学院上海有机化学研究所生命过程小分子调控全国重点实验室李昂课题组提出了广义仿生合成理念，聚焦天然产物生源过程涉及的关键成键和断键位点，充分利用经过策略性改变的底物、反应和途径，提升仿生合成在复杂天然产物合成中的作用 (J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 26569–26579)。

近期，李昂课题组研究人员在天然产物广义仿生合成研究中取得了系列进展。他们运用改变底物的仿生合成策略实现了虎皮楠生物碱paxdaphnine A和daphlongamine B的首次全合成 (J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 27137–27142)。这两个分子均包含七个环和八个连续手性中心。它们可能来自同一生源前体paxdaphnine B。研究人员首先以亚硝酮−烯烃环加成为关键步骤规模化制备了paxdaphnine B的五环类似物，作为通向两个目标分子的共同中间体。在随后的仿生转化中，由于paxdaphnine B与甲醛的直接aza-Prins反应效果不佳，团队转而采用其N-氰甲基衍生物作为替代底物，在三氟乙酸银的活化作用下，成功实现了paxdaphnine A的仿生合成。基于类似策略，他们发展了aza-Prins环化−内酯化串联反应，利用不同的氧亲核试剂淬灭Prins环化所产生的碳正离子，完成了daphlongamine B的合成。该项工作展示了改变底物的广义仿生合成策略在复杂天然产物合成中的威力。

此外，李昂课题组研究人员运用改变路径的仿生合成策略实现了吲哚萜ambiguine P的简洁全合成 (J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 18391–18396)。Ambiguine类天然产物通常具有6–5–6–7–6的五环骨架。Sherman和Liu等对该类天然产物的生物合成机制进行了解析。受此启发，研究人员发展了一种Cope/Prins/Friedel–Crafts串联反应，仅用6步实现了ambiguine P的合成。与生物合成路径不同，该串联反应从一个含七元环的假吲哚衍生物起始，直接构建了ambiguine P的五环骨架。此项工作展示了改变路径的广义仿生合成策略在复杂天然产物合成中的威力。

最近，李昂课题组研究人员运用改变反应的广义仿生合成策略实现了scholarisines A、I、T和W的全合成 (J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.6c02105)。Scholarisine A代表了一类具有笼状骨架和多个连续手性中心的吲哚单萜生物碱。受其生源逻辑启发，研究人员在保留关键成键位点的同时，以自由基环化反应替代原本的羟醛反应。这种改变反应的仿生合成策略，结合四环前体的快捷制备，促成了scholarisine A的13步规模化合成。在此基础上，他们还顺利获得了同类生物碱scholarisines I、T和W。进一步研究表明，scholarisine I能够损害溶酶体降解能力，从而抑制肿瘤细胞的自噬晚期过程。此项工作不仅展示了改变反应的广义仿生合成策略在复杂天然产物合成中的威力，还揭示了scholarisine A类生物碱的未知生物学功能。

郑州大学杨鹏团队和华东理工大学何薇薇团队分别参与了ambiguine P以及scholarisines A、I、T和W课题的合作研究。以上工作受到中国科学院、国家自然科学基金委、上海市科委等支持。李昂研究员获得新基石科学基金会科学探索奖的资助。

图 天然产物paxdaphnine A、daphlongamine B、ambiguine P以及scholarisines A、I、T和W的分子结构