代表性工作1:复杂天然产物的全合成
更新时间:2020-03-05 | 更新人: | 来源: | 【打印】 【关闭】
代表性研究工作进展1
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名称 |
本实验室固定人员参加名单 |
所属研究方向 |
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复杂天然产物的全合成 |
郑宽、沈德风、洪然、赵刚、张亚竹、陆颖鹏、邓嘉晨,田海龙,包嘉靖、桂敬汉 |
天然产物合成化学 |
简要介绍 |
本年度在具有重要生物活性天然产物的化学合成方面取得良好进展:完成了若干具有生物活性的复杂天然产物的全合成及形式合成(图-1)。实现了抗高血压利血平吲哚生物碱的核心结构的高效合成、复杂吗啡烷生物碱kopsone的全合成;完成了孕甾烷天然产物aglatomin B合成。针对聚酮类化合物多手性羟基的片段发展了高效的合成策略,完成了复杂聚酮类抗生素Lankacidin的仿生合成研究工作。
兰卡杀菌素家族(lankacidins)是上世纪六十年代到七十年代期间先后从一系列的发酵液中分离出的一类具有十七元大环内酯结构的聚酮肽杂合类抗生素。生物活性测试表明,该家族天然产物除了对若干革兰氏阳性菌具有显著的生长抑制作用和较强的体内抗肿瘤活性。Lankacidin A(药用名:西地霉素)已被广泛用于猪密螺旋体痢疾的预防和治疗。受到生物合成路径中构建独特的大环策略的启发,设计使用四个从商品化原料出发可快速大量获得的手性模块,通过可靠的六步反应,克级规模地制备了长链亚胺前体。利用仿生Mannich大环环化策略,以线性8步,3-4%总收率完成了兰卡杀菌素家族lankacidinol和lankacyclinol的仿生全合成(J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12939-12942.)。该仿生合成工作的完成为进一步探索lankacidin家族天然产物的生物合成机制和构效关系提供了有力支持。 巧妙地将亚硝基-烯反应(nitroso-ene)应用于2-azabicyclo[3.2.1]octane环系的构建,完成了具有显著生理活性的吗啡烷生物碱(+)-kopsone的合成(Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56,11599-11603.)。利血平吲哚生物碱广泛存在于萝芙木属的多种植物之中。利血平(图-1)的生物活性主要体现在对于肾上腺素能神经元的阻断性,因而其对于高血压有一定的疗效。药用利血平的作用主要体现在对于血压的降低以及对于心率的舒缓,且作为降压药,其药效持续时间较长,作用相对缓慢且温和。目前市面上所售的利血平类药物中的有效成分,大多数仍然以植物提取为主要获得途径。虽然目前对于利血平的手性全合成已经实现,但是以规模化生产为目的的合成对于路线的简短和成本仍然存在大量的提升空间。6-甲氧基色胺和丙炔酸酯交换,D-脯氨醇催化Pictet-Spengler的串联反应以及1,4-加成和Pictet-Spengler的串联反应进行合成上的实际应用后,我们通过摸索条件,对既存的方法学进行了改进。通过控制a,b-不饱和醛所连接的基团,在D环引入近程大位阻取代基进行面屏蔽以控制吲哚2位在Pictet-Spengler反应中的面选择性,以优秀的对映选择性和非对映选择性一步构建出利血平CDE环中CD并环处以及DE并环处手性中心,为(-)-利血平的全合成奠定基础。 |