代表性工作3:天然产物化学转化与手性药物的绿色合成工艺研究
更新时间:2020-03-04 | 更新人: | 来源: | 【打印】 【关闭】
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名称 |
本实验室固定人员参加名单 |
所属研究方向 |
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天然产物化学转化与手性药物的绿色合成工艺研究 |
汪昀、史勇、高冉、田伟生、赵刚、张钧康、孙磊杰、丁凯、林国强 |
手性药物绿色合成技术 |
简要介绍 |
本年度在我国特色资源性化合物的甾体皂甙元绿色化学转化、手性药物的合成技术取得良好进展:
1) 甾体皂甙元的化学转化:基于卤代内酯化反应利用甾体皂甙元完整骨架合成甾体生物碱的研究。甾体皂甙元是一类重要的资源性化合物,也是合成甾族类药物的基本原料。甾体生物碱,如垂茄次碱(demissidine)等存在于一些中草药(如龙葵)中,并且作为其活性成分。它们具有抗肿瘤、抗菌以及抗炎等多种药理活性。比较甾体生物碱与甾体皂甙元的化学结构发现两者具有相同基本分子结构骨架和碳数,差别仅在于E/F环中的杂原子以及C22和C25的立体化学。前者杂原子部分或全部为氮原子,C22和C25立体化学有两种;后者全部为氧原子,C25立体化学有时有两种。利用两者化学结构上的特点,我们系统研究甾体皂甙元的E/F环开环反应,并且基于甾体皂甙元F环还原开环-氧化产物的卤代内酯化反应完成了茄啶、垂茄次碱等甾体生物碱的高效、集成式合成。合成策略和方法充分利用了甾体皂甙元F环容易开环并易于发生氧化还原反应,所得C26-羧酸经分子内卤代内酯化反应可方便获得集成式合成甾体生物碱的关键中间体。目标分子合成中所需的C22和C25手性中心巧妙地利用反应底物中的手性转移得以实现,没有使用额外手性试剂。此项研究不仅为甾体生物碱提供了高效、集成式合成方法,也为高效利用资源性化合物提供了范例。
利用剑麻皂甙元氧化降解产物合成昆虫拒食剂苦楝甾醇。苦楝甾醇(azedarachol)是存在于楝科植物川楝树或苦楝(Melia azedarach L.)树皮及根皮中的天然甾醇化合物。苦楝皮作为中药材具有热、燥湿、杀虫等功效,还可以用于治疗风疹和疥癣。苦楝甾醇可以作为昆虫拒食剂,其16-甲基丙烯酸酯异构体对人肺癌细胞A549和H460有抑制活性。天然苦楝甾醇的分离收率仅为十万分之三,为了深入研究其生物活性和成药性发展高效合成苦楝甾醇的方法十分必要。本项目在课题组原有工作基础上利用剑麻皂甙元氧化降解产物孕甾-3,16,20-三醇为起始合成原料完成了苦楝甾醇新合成方法的研究。新合成策略和方法的特点是:1,用对甲氧基苯甲醛代替丙酮保护孕甾-3,16,20-三醇分子中C16-C20二醇。后者丙酮叉保护基在转化其C3-羟基成为C2(3)-双键时经共生反应脱除,需进一步选择性保护C16-羟基;前者性能较为稳定在转化其C3-羟基成为C2(3)-双键时不受影响,还原缩醛可以实现C16-羟基选择性保护;2,在C20S-羟基的直接构型反转失败后,经氧化、还原顺利实现了C20S-羟基的构型反转;3,C2,C3-双羟基采用缩醛代替丙酮叉保护基实现保护基团归一化,减少了脱去保护基团的反应步骤。更主要的是解决了在脱去C16-羟基保护基时C20-酯基迁移问题。本项目研究为苦楝甾醇高效合成提供了新方法,保护基的巧妙选择最大限度减少了反应步骤。
2)甾体手性药物二氟泼尼酯绿色工艺:甾体药物是仅次于抗生素的第二大类药物,我国甾体资源丰富,是甾体原料药和中间体的最大生产和出口国。二氟泼尼酯是一种新型的消炎药物,可用于敏感部位,如眼球手术的术后愈合,与其他激素类消炎药相比,具有起效快,疗效好,副作用小的特点,可长时间使用。原有工艺使用昂贵的6-α-氟-异氟泼尼龙(3万元/公斤)为原料,合成成本高。甾体药物的合成是原料导向的,选取合适的商品化原料是合成路线设计的关键。初期选择了氢化可的松、孕甾四烯二酮和霉菌脱氢物作为起始原料。这几个原料的价格都不到6-α-氟-异氟泼尼龙的十分之一。使用便宜易得的霉菌脱氢物(小于3千元/公斤)为起始原料,通过12步反应,以7.2%的产率获得二氟泼尼酯;同时解决合成工艺中涉及到的一些关键问题。完成了一条新的二氟泼尼酯合成工艺路线。收率和产品纯度都优于传统方法。已申请3项专利(CN201210546383.3,17位甾体羧酸酯的合成方法;CN201310138976.0,17羟基酰基化的皮质激素甾体药物中间体的合成方法;CN201410209590.9,一种从甾醇发酵物合成二氟波尼酯的方法)。与仙琚制药股份有限公司签订合同转让部分技术。 |