实验室围绕手性药物绿色合成工艺的关键科学和共性技术问题,面向综合环保需求和制药企业的创新驱动,发展新的合成方法和设计高效绿色的合成工艺,提高企业手性药物产品的市场竞争力,以突破长期制约我国医药产业发展的瓶颈,服务长三角区域相关企业, 促进我国医药行业的技术进步。主要研究进展如下:
(1) 系统地开展了手性氨基硼酸的不对称合成研究,并开发硼替佐米的合成工艺。硼替佐米是第一种蛋白酶体抑制剂类抗癌药物,用于治疗复发多发性骨髓癌以及套细胞淋巴瘤。研究发现硼替佐米所含有的独特胺基硼酸结构对其蛋白酶体的抑制活性非常重要。发展了手性NHC配体和一价铜盐催化的硼酸酯对亚胺不对称加成反应,高效建立氨基硼酸手性中心。通过简单的一步化学反应,将荧光生色保护基引入亮氨酸硼酸酯中,从而得到了具有较强紫外吸收的氨基硼酸酯衍生物,解决了硼替佐米合成中关键中间体的光学纯度检测难点,对于其安全、稳定的工业化生产具有非常重要的现实意义。申请相关专利2项,以150万金额转让给江苏奥赛康药业股份有限公司。
(2) 系统地开展了锌络合物催化炔与三氟甲基芳香酮不对称反应,并用于依法韦伦合成工艺中。依法韦仑是一种属于非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的特效药物。针对现有合成工艺中条件苛刻、使用剧毒光气、危险格氏试剂或锂试剂等问题,发展了氯霉胺类配体-Zn络合物催化炔对酮的不对称加成反应实现了立体中心的专一且温和的构建;同时发现廉价易得的Beti碱类配体成为催化该类反应优势配体,所得加成产物收率高、立体专一、无需纯化直接用于环化反应。新工艺具有锌盐廉价易得,配体制备高效且能回收利用等优点,实现依法韦伦的原料成本降低至$90/Kg,申请相关专利1项。
(3) 系统地开展了三尖杉碱的合成工艺研究。高三尖杉酯碱在我国是治疗急性骨髓性白血病的一线药物。虽然目前有大量关于三尖杉碱合成的报道,但由于路线冗长、操作繁琐等问题至今未能实现化学合成方法的工业化。发展了通过aza-Piancatelli重排反应、亚胺阳离子环化-烯烃复分解反应、nitroso-ene反应等多个合成策略高效构建了氮杂螺环骨架结构。新合成方法具有总收率高、操作简洁、路线简短、原料易得、经济环保等优点,易于工业化。
(4) 系统地开展了含手性甲基结构药物分子的高效绿色合成研究。利用甾体皂苷元降解所得的手性甲基片段完成了昆虫保幼激素(S)-Methoprene、(R)-麝香酮和赤拟谷盗聚集信息素4,8-二甲基癸醛的合成,同时经过7步反应40%收率完成沙库必曲的高效合成。沙库必曲是抗心脏衰竭的新药Entresto的组成成分之一,其原料药价格每吨约1千万元,具有巨大的市场前景。所发展的合成路线具有总收率高、路线简洁、原料廉价易得、易于工业化生产等优点。申请相关专利1项。
(5) 系统地开展了甾体药物的合成工艺研究。二氟泼尼酯是一种新型的消炎药物用于敏感部位术后愈合。使用廉价易得的霉菌脱氢物为原料,通过12步反应7.2%收率获得二氟泼尼酯,总收率和产品纯度都优于传统方法。丙酸氟替卡松主要用于预防和治疗过敏性鼻炎。针对已有合成路线中羧酸硫代反应污染大收率低等突出问题,发展了使用低毒、无异味的N,N-二甲氨基硫代甲酰氯作为硫代试剂,并通过一锅法的新工艺进一步抑制了污染物的溢出,解决了原方法中产生的污染和反应选择性的问题。新工艺分离简单,总产率达70%,同时可用于多个丙酸氟替卡松类似物的合成。上述两个合成工艺申请4项专利,并与仙琚制药股份有限公司签订合同转让部分技术。
(6) 采用自主知识产权的不对称还原技术、非均相酸催化合成7-氯喹哪啶,发展一条只需重结晶、操作简便、高效绿色实用的合成哮喘药物孟卢斯特钠新工艺。相关工艺转让浙江奥翔药业股份有限公司。
国内外学术交流情况
1. 国内合作取得的突出成绩 : 研究室课题组广泛地参与国内相关企业的产学研的研发合作,解决了企业在药物和精细化学品的合成技术或工艺;同时与中国科大、复旦大学、中山大学、厦门大学、华东理工、上海大学、安徽师大、苏州大学等进行长期合作交流。同时,我们也鼓励国际学术研究合作,例如,研究室殷亮课题组和美国耶鲁大学化学系Newhouse课题组合作发展一种绿色三氟甲磺酸铜作为催化剂、空气作为氧化剂,实现了区域选择性的不饱和酯的插烯氧化反应,该反应具有底物普适性、甾体骨架的羟基化修饰以及天然产物的应用(JACS. 2018, 140, 5300)。
2. 自2013年以来,天然有机合成化学实验室室共邀请18位国内外知名研究学者来所开展学术交流并做报告。天然有机合成化学实验室在本次评估年中引进4名优秀的博士毕业生来室参加博士后工作,其中3人已经出站。
3. 2013-2017年天然产物有机合成化学实验室共设置40个开放课题,涉及全国20个大学院校。