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青蒿素--中药奇葩,疟疾克星(二)
2015-10-19 吴毓林 | 【】【打印】【关闭

  作者:吴毓林 

  青蒿素的化学  

  青蒿素分子式C15H22O5,分子量282.34,无色针状结晶,熔点:150153,比旋度 [a]D +75~+78 (c 1.0, CHCl3)。结构类型上属倍半萜4,5-碳碳键断开的杜松烷(cadinane) 类型,含7个立体异构源中心(手性中心),具有独特的三噁烷结构单元和有趣的C-OO-C-O-C-O-C=O原子链,形成过氧缩酮、缩醛和内酯的串联组合。X-晶体衍射显示5个氧原子集中在分子的一侧。 

   

  迄今植物化学研究显示青蒿素以及11-次甲基青蒿素(Artimisitene)是自然界仅有的含三噁烷结构单元的化合物。生源合成研究证明青蒿素是按通常杜松烷型倍半萜的合成途径经二羟甲戊酸(Mevalonic acid)、紫穗二烯(Amorpha-4,11-diene)合成到青蒿酸,后再由青蒿酸转化至青蒿素以及黄花蒿中同时微量存在的11-次甲基青蒿素,只是仍不清楚后一步需要光照下实现的转化是如何进行的,是否是酶催化的过程?由于近年青蒿素类药物需要大增,而青蒿素的原料基本依赖于中国,国外一些实验室在巨资资助下探索用基因工程的方法合成青蒿素,但至今还只能实现青蒿酸的合成,也正是由于还不清楚最后一步过氧基团引入的过程,无法合成到青蒿素。 

   

  与一般的过氧化合物不同,青蒿素是一比较稳定的化合物,室温下可长期保存,190度时过氧裂解生成重排产物。稀酸条件下通常过氧基团可不受影响,而碱性条件下则过氧基团极易断裂生成多种产物。青蒿素最引人关注的反应是它的还原反应,氢化还原得脱氧青蒿素,醋酸-锌粉、醋酸-碘化钠和电化学还原也可得脱氧青蒿素(Deoxyqinghaosu),但后二个反应产率不高。脱氧青蒿素尽管只失去一个氧原子,但抗疟活性完全丧失,这是过氧基团为青蒿素抗疟活性基团最早的证明。青蒿素的硼氢试剂还原则能在完全保留过氧基团的情况下,选择性地还原内酯得内半缩醛的二氢青蒿素(Dihydroqinghaosu)。二氢青蒿素为12-ab-羟基的混合物(约4:6),它保留了过氧基团也同时显示比青蒿素更高的抗疟活性,这也进一步说明过氧基团是青蒿素抗疟作用的关键活性基团,与此同时,二氢青蒿素也为青蒿素衍生物的制备成为可能。钠硼氢还原青蒿素得到二氢青蒿素这一反应在学术上也是一十分有意义的现象,因为在这一反应条件下(甲醇溶液中0-5度),一般的内酯是不能被还原,即使结构十分接近的脱氧青蒿素也不能被还原,脱氧青蒿素只能由通常的内酯还原试剂二异丁基铝氢还原成脱氧二氢青蒿素(Deoxydihydroqinghaosu)。 

   

   

  青蒿素独特的结构和突出的生物活性自然而然地引起了有机合成界的瞩目。1978年上海有机所开始了青蒿素全合成的探索,差不多同时瑞士Hoffmann-La Roche公司从WHO获悉青蒿素后也开展了合成工作。1982年初Hoffmann-La Roche报道了由异胡薄荷醇合成到青蒿素,稍后上海有机所也报道由青蒿酸合成到了青蒿素,关键一步都采用了单线态氧在烯醇甲醚上的加成,从而引进青蒿素的过氧基团。此后至2003年国内外前后共发表了十来条青蒿素的合成路线,但在引入过氧基团一步上总是产率不高,而且有时还很难重复。青蒿素的合成至今仍是有机合成界一个挑战性的课题,而其关键问题正是有待引入过氧基团新方法的出现。 

  最新消息:上海有机所伍贻康课题组2011年成功实现了以过氧化氢为过氧源合成到了青蒿素[1];而2012年德国马普胶体研究所和柏林Freie大学的Seeberger教授以管道化进行光氧化的方法,由二氢青蒿酸获得了39%产率的青蒿素[2]。但从经济效益上考虑,哪一个人工合成青蒿素的方法要优于从植物黄花蒿中的提取,都还有很长的路要走。 

  参考文献: 

  本文内容除特别标明外,均引自下列书籍和综述: 

  1. 张剑芳主编迟到的报告――五二三项目与青蒿素研发纪实羊城晚报出版社,广州,2006. A detailed chronological record of project 523 and the discovery and development of qinghaosu (artemisinin) Ed. by Zhang, Jian-Fang, Guangzhou, 2006 

  2. 英;吴毓林. 青蒿素类化合物的药物化学和药理研究进展. 药物化学进展 白东鲁;陈凯先主编,2005, 11 433-503页,化学工业出版社,北京.  (Li, Y.; Wu, Y.-L.  Progress in Medicinal Chemistry and Pharmacology of Qinghaosu Compound. Progress in Medicinal Chemistry. Ed. by Bei, Dong-Lu; Chen, Kai-Xian, 2005, Chapter 11, 433-503, Chemical Industry Press, Beijing.) 

  3. Li, Y.; Huang, H.; Wu, Y.-L.  Qinghaosu (artemisinin)---A Fantastic Antimalarial Drug from a Traditional Chinese Medicine. Medicinal Chemistry of Bioactive Natural Products Ed. by Liang, Xiao-Tian; Fang, Wei-Shuo, 2006, (5), 183-256, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey. 

  4. Li, Y.; Wu, Y.-L.  Golden Phoenix Arising from Herbal Nest--A Review and Reflection on the Study of Antimalarial Drug Qinghaosu. Front. Chem. China. 2010, 5(4), 357-422. 

  [1] Hao, H.-D.; Li, Y.; Han, W.-B.; Wu, Y.-K. Org. Lett. 2011, 13(16)4212-4215. 

  [2] Levesque, F.; Seeberger, P. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51(7), 1706-1709. 

注:本系列文章原文发表在《大学化学》(大学化学 2010, 25(增刊), 12-19),现略有改动。

 
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